2016年，巴西帕拉那州，登革疫苗Dengvaxia在菲律宾相继出现了5例接种儿童死亡案例，菲政府紧急叫停疫苗接种，并对赛诺菲Dengvaxia安全事件付诸法律，菲卫生部还建议对赛诺菲公司启动“黑名单程序”，这让原本就饱受争议的Dengvaxia登革疫苗又掀起了新一轮风波。
如何从科学角度正确看待这一争议，对拟接种疫苗的百姓和公共卫生政策的决策人都有紧迫的现实意义。Dengvaxia是世界上首个批准上市的唯一登革疫苗。该疫苗由赛诺菲巴斯德公司经过近20年时间、耗资1亿欧元研发成功。它是一种有登革病毒组分和黄热病毒17D疫苗嵌合而成的四价减毒活疫苗。自2015年底在巴西、菲律宾等登革流行区域批准上市后，目前已在全球19个国家投入接种。
尽管在临床前动物试验阶段表现出良好的免疫原性和安全性，该疫苗在亚洲和拉丁美洲开展的临床IIb及临床III期试验中对四种血清型登革病毒表现出不均衡的保护反应，其中对广泛流行的登革2型病毒几乎没有保护性。究其原因，可能是由于同时注入的四种混合减毒株在机体内产生相互干扰，最终导致不平衡的免疫反应。
此外，由于疫苗设计中缺失登革病毒衣壳蛋白和非结构蛋白成分，可能导致该疫苗无法有效诱导强的抗病毒T细胞反应，但确凿的科学机制尚待阐明。除了不均衡的免疫反应，Dengvaxia存在的潜在安全问题使其应用停滞不前。该疫苗对已经感染过登革病毒的接种者可以提供抗病毒保护能力，然而对未感染过病毒的接种者在随后的病毒感染中存在引发重症的风险，导致其应用前景越来越暗淡。
登革病毒经蚊媒传播在全球热带和亚热带地区广泛流行，据估计，每年全世界有3.9亿人感染登革病毒，其中9600万感染者呈现出明显的临床症状，轻则表现为发热、头痛、关节疼痛、皮疹等，重则发展为危及生命的登革出血热及登革休克综合征。
在我国广东、云南等地也曾多次暴发登革疫情，在2014年广东省遭遇严重的登革疫情，导致4万多感染病例，死亡病例6例，造成严重的公共卫生问题，也使该病在我国科学界受到前所未有的重视。加之登革病毒和近两年大流行的寨卡病毒有千丝万缕的联系，同时深入开展对这两种病毒疫苗的研究就显得更为重要，特别是在Dengvaxia存在的问题彻底研究清楚之前，对大规模人群接种该疫苗的方案更需慎重审核。
面对愈发严峻的登革流行形势，除了通过防蚊灭蚊阻断病毒传播媒介，开发安全有效的疫苗仍旧是对抗病毒感染的最理想策略。有效的登革疫苗需同时对四种血清型登革病毒具备均衡且持久的抗病毒保护，更重要的是须避免疫苗接种导致严重登革疾病等安全问题，同时也需满足生产成本低、价格低廉，以便大众群体接种。
纵观登革疫苗领域的发展现状，多种形式的新型疫苗如缺失突变减毒疫苗、亚单位疫苗、核算疫苗、病毒样颗粒疫苗等均取得了新的进展，但仍旧面临许多科学挑战和临床问题。只有在登革病毒致病机理和宿主抗病毒免疫调节的进一步深入探究的基础上，对疫苗评价体系的逐步完善，辅以新型生物技术和疫苗佐剂的突破，未来的登革疫苗才可能不断取得新的成果。
（作者：李敏、金侠，作者单位：中国科学院上海巴斯德研究所）
